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中国科大光寿红课题组揭示核仁RNA干扰通路调控核糖体RNA水平的分子机制

2021-10-19 | 查看: 158

近日,中国科学技术大学生命科学与医学部和第一附属医院冯雪竹研究员和光寿红教授课题组在Nucleic Acids Research期刊上发表了题为“Antisense ribosomal siRNAs inhibit RNA polymerase I-directed transcription in C. elegans”的文章。该研究以模式生物秀丽隐杆线虫为模型,发现了核仁RNA干扰现象:即反义核糖体小干扰RNA(risiRNA)可以诱导NRDE复合物进入细胞核仁中,并结合核糖体RNA前体;通过抑制RNA聚合酶I的转录活性,进而调控核糖体RNA的合成水平,抑制错误核糖体RNA代谢的积累。

siRNA是一类长度约为22个核苷酸长的非编码小RNA,广泛存在动植物中,在机体的生长发育、生殖遗传和免疫防御等方面行使重要功能,也是优秀的药物分子。光寿红课题组多年来以秀丽隐杆线虫为研究对象,通过正向和反向遗传学筛选,鉴定了一系列抑制内源siRNA产生的SUSI因子,该类因子广泛参与了细胞中核糖体RNA加工和降解的过程。当SUSI因子功能缺陷时,细胞内会积累错误加工的核糖体RNA片段,这些片段与RNA依赖的RNA聚合酶相互作用后,会进一步诱导risiRNA的生成。risiRNAs与核糖体RNA序列互补配对,通过激活细胞核RNA干扰通路,进而调控核糖体RNA水平。

在本研究中,课题组通过遗传学筛选克隆了一个抑制risiRNA产生的基因susi-5,该基因编码RNA外切酶体(exosome)的一个保守的催化亚基DIS-3。通过CRISPR基因编辑技术,课题组确认了RNA外切酶体任何亚基的功能缺陷都能引起risiRNA的积累。risiRNA诱导细胞核RNA干扰关键因子NRDE-2NRDE-3进入核仁中,结合核糖体RNA前体,进而抑制RNA聚合酶I的转录活性。研究中还发现RNA外切酶体通过亚细胞定位的变化可以响应细胞核内核糖体RNA的稳态。RNA外切酶体在多种RNA的加工代谢过程中行使重要功能,主要定位于细胞核仁中。细胞内核糖体RNA稳态失衡会导致RNA外切酶体从核仁中移位于核质中。RNA外切酶体的正确亚细胞定位对于抑制risiRNA产生具有重要作用。

本文的第一作者为博士研究生廖仕秒、陈向阳副研究员和博士研究生徐婷。冯雪竹研究员,光寿红教授以及朱成明副研究员为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家创新人才项目、科技部、基金委、中科院和中国科学技术大学的大力支持。


文章链接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab662/6345473



(生命科学与医学部、科研部)